Fragiele X syndroom

dossier Fragiele x syndroom is de meest voorkomende genetische oorzaak van ontwikkelingsstoornissen en van een verstandelijke handicap. Men schat dat 1 op 4 à 6000 mannen en ongeveer 1 op 8000 vrouwen fragiele X hebben. In totaal betekent dit dat in België naar schatting zo’n 1000 à 1500 mensen fragiele x hebben.

De naam fragiele X verwijst naar een breekbare (fragiele) plaats in een van de geslachtschromosomen, het X-chromosoom.
De aandoening werd in 1943 voor het eerst beschreven, maar pas sinds 1969 is de genetische achtergrond bekend. Het defecte gen werd in 1991 geïdentificeerd.

Hoe ontstaat Fragiele X?

Elke lichaamscel bevat 46 chromosomen: 22 identieke paren chromosomen (46 in totaal) en één paar geslachtschromosomen. Bij vrouwen zijn die geslachtschromosomen identiek (twee X-chromosomen), bij mannen zijn ze verschillend (een X en een Y).
Bij fragiele X is er sprake van een afwijking van een bepaald gen in het X-chromosoom.
• Mannen geven het dus altijd door aan hun dochters (omdat die het X-chromosoom van hun vader krijgen) en via hun dochters eventueel aan hun kleinzonen en -dochters, maar nooit aan hun zonen (die krijgen immers het Y chromosoom van hun vader).
• Vrouwen geven het in 50% van de gevallen door, zowel aan dochters als zonen (als het defecte X-chromosoom wordt doorgegeven).
• Het fragiele-X syndroom wordt veroorzaakt door een wijziging (een mutatie) in een gen op de lange arm van het X-chromosoom. Het chromosoom heeft op deze plaats een versmalling en dit geeft het een breekbaar of fragiel uitzicht. Het gen waar alles bij dit syndroom om draait, wordt het FMR1-gen genoemd, een afkorting van Fragiele-X Mentale Retardatie 1-gen. Het zorgt voor de productie van het FMR1-eiwit dat essentieel is voor de normale ontwikkeling van de hersenen en het zenuwstelsel.
Het FMR1-gen bevat een specifieke erfelijke bouwsteen, nl. een groep van 3 zg. nucleotiden : cytosine-guanine-guanine. Normaal wordt deze bouwsteen tussen 6 en 50 maal herhaald (gemiddeld rond 30). Zolang het aantal lager blijft dan ongeveer 50, is alles normaal.
Bij 50 - 200 herhalingen is er sprake van een kleine verandering in de erfelijke informatie, een zogenaamde premutatie. Personen met dit aantal herhalingen zijn dragers van fragiele X: zij hebben zelf het syndroom niet, maar ze geven de erfelijke informatie wel door. Vermoedelijk is ongeveer 1 op 250 vrouwen draagster van een pre-mutatie tegenover 1 op 800 mannen.

Op een bepaald ogenblik kan de premutatie veranderen in een volledige mutatie. Het aantal herhalingen bedraagt dan tussen de 200 en 2000. Hierdoor blokkeert het gen geheel of gedeeltelijk, zodat er weinig of geen FMR1-eiwit geproduceerd wordt. Men vermoedt dat schommelingen in de concentratie van het FMR1-eiwit verantwoordelijk zijn voor de ernst van de aandoening. Hoe minder eiwit er geproduceerd wordt, hoe ernstiger de aandoening is.

Bij vrouwen is het tweede X-chromosoom (vrouwen hebben 2 X-chromosomen) soms sterker is dan het fragiele X en (een deel) van de eiwitfabricage overneemt. De kenmerken van het syndroom zijn hierdoor voor vrouwen vaak wat milder. Recent onderzoek laat zien dat het FMR1-eiwit bij sommige mannen toch in een deel van de cellen aanwezig kan zijn. Er is dan sprake van mozaïek-patronen: het eiwit komt in sommige cellen wel voor en in andere niet. Er blijkt daarbij tevens een relatie te zijn met de verstandelijke ontwikkeling.

Hoe en waarom de overgang van premutatie naar mutatie gebeurt, is nog niet bekend. De veranderde erfelijke eigenschap (de premutatie) kan generaties lang worden doorgegeven zonder dat er verschijnselen optreden. Op een bepaald ogenblik wordt ze ‘instabiel’ en kan de verandering in grootte toenemen. Is dat eenmaal het geval, dan kan deze overgaan naar de grote verandering en kunnen er kinderen geboren worden met fragiele x. Bij DNA-onderzoek blijkt dat meerdere familieleden vaak ook drager zijn.

De overgang van premutatie naar mutatie blijkt alleen via de moeder plaats te vinden.
• Als een vrouw draagster is van de fragiele-X-premutatie, bestaat er dus een verhoogde kans op kinderen met het fragiele-X-syndroom. De grootte van het risico hangt af van de grootte van haar premutatie: hoe kleiner de premutatie, hoe lager het risico.
• Als een vrouw draagster is van de volledige mutatie, heeft zij 50% kans op het fragiel-X-syndroom in geval van een zoon, 50% kans op dragerschap in geval van een meisje (en dan 50% kans op ontwikkelingsstoornissen).
• Een vader die drager is van een premutatie, geeft die door aan zijn dochters die wel draagster worden, maar die zelf geen fragiel X syndroom zullen ontwikkelen. Zij kunnen het wel doorgeven aan hun zonen en dochters. Hierbij kan een mutatie optreden, en dus een fragiel X syndroom ontstaan.

Diagnose

De diagnose fragiele X syndroom kan op basis van het gedrag en de uiterlijke kenmerken worden vermoed. Maar het bewijs zal door middel van een DNA-onderzoek moeten gebeuren.

Indien de afwijking vastgesteld wordt, moet een genetisch onderzoek van de andere familieleden overwogen worden.

• Als de moeder een premutatie draagt, dan kan deze van haar vader of van haar moeder afkomstig zijn. Zo mogelijk worden deze grootouders onderzocht. Als de premutatie bij de grootvader gevonden wordt, zijn alle dochters (zussen van de moeder) per definitie drager en komen in aanmerking voor prenatale diagnostiek bij een eventuele zwangerschap. Verder familieonderzoek aan grootvaders kant moet met de familie overwogen worden.
• Draagt de moeder een mutatie, dan komt deze van haar moeder. Alle zussen van de moeder hebben dan 50% kans op dragerschap, gezonde broers hebben het normale X-chromosoom van hun moeder (anders hadden ze het fragiele-X-syndroom).

Kenmerken

Dragers van een pre-mutatie
Tot voor kort werd aangenomen dat de dragers van een pre-mutatie, zowel vrouwen als mannen, geen symtomen hebben. Recent werd er echter een nieuw neurologisch syndroom geïdentificeerd bij mannelijke pre-mutatie-dragers ouder dan 50 jaar: FXTAS = Fragiel X geassocieerd tremor-ataxia syndroom (zie verder).
Vrouwelijke draagsters van de premutatie hebben een verhoogde kans op een vervroegde menopauze, voor de leeftijd van 40 jaar (POF (Premature ovarian failure). Merkwaardig genoeg is dit niet het geval bij vrouwen met de volledige mutatie en dus met het syndroom zelf.
Ook bestaat bij draagsters van de premutatie een verhoogde kans op tweelingen. Dit is te wijten aan een minder goed functioneren van de eisprong: i.p.v. 1 rijpe eicel worden er twee gegenereerd.

Lees ook: Tweelingen en andere meerlingen

Mensen met het Fragiele X-syndroom
Mensen met een volledige mutatie kunnen uiteenlopende kenmerken vertonen, al komen deze niet altijd en niet bij iedereen in dezelfde mate voor. Over het algemeen is de aandoening bij vrouwen minder erg dan bij mannen.

Fysieke kenmerken
Op jonge leeftijd zijn er nauwelijks lichamelijke tekenen die wijzen op een afwijking.
Vanaf het begin van de puberteit worden volgende uiterlijke kenmerken van het syndroom beter zichtbaar, vooral dan bij jongens, veel minder bij meisjes:

• Grote, afstaande oren
• langgerekt gezicht met brede kin en hoog, breed voorhoofd
• ontbrekende plooi van het ooglid, scheelzien
• overbeweeglijke gewrichten, o.m. in de vingers en de ledematen
• zachte huid in de handpalm en overtollige huid op de handrug
• grote testikels
• verhoogde kans op scoliose, platvoeten

Bij sommige kinderen kan de motoriek (licht) verstoord zijn, wat zich o.m. uit in later rechtop zitten, later kruipen en lopen.
Ze kunnen ook overgevoelig zijn voor bepaalde zintuigelijke waarnemingen (licht, geuren...).

Gezondheidsproblemen
Mensen met het fragiele X syndroom zijn zeer gezond en hebben ook een normale levensverwachting. Ze zijn ook normaal vruchtbaar.

Mogelijke gezondheidsproblemen zijn:
• Jonge kinderen met fragiel X-syndroom zijn vatbaarder voor infecties van de luchtwegen en middenooronstekingen.
• Bijziendheid, scheelzien
• Verhoogde kans op ontwrichtingen en breuken (hernia)
• Extra tanden en/of een dubbele rij tanden
• Epileptische aanvallen: treffen ong. 1 op 5 kinderen. Ze verdwijnen met het ouder worden

Vrouwen die draagster zijn van de premutatie komen vaak vervroegd in de overgang (=minimaal een jaar geen maandelijks bloedverlies). Zij hebben daarmee ook een lagere kans op zwangerschap. Draagsters die de premutatie via hun vader hebben geërfd, hebben een grotere kans op een vervroegde overgang.

Lees ook: Epilepsie: symptomen en behandeling

Ontwikkelingsachterstand
De verstandelijk ontwikkeling kan variëren van leermoeilijkheden tot een ernstige verstandelijke handicap. Bij jongens is deze verstandelijke handicap altijd aanwezig en is deze meestal matig tot ernstig. Bij meisjes ontwikkelt een op drie zich nagenoeg normaal, bij de rest is er sprake van een matige tot ernstige handicap.
Vanaf het tweede levensjaar begint de ontwikkelingsachterstand op te vallen. De eerste tekenen zijn een vertraagde en afwijkende spraak- en taalontwikkeling en motorische achterstand.
De kinderen beginnen wel te spreken, maar ze zijn moeilijk verstaanbaar, praten snel en omsamenhangend, springen van de hak op de tak, herhalen steeds wat anderen zeggen... Sommige kinderen, vooral jongens, beginnen veel later dan normaal te praten, in ernstige gevallen zelfs pas rond de puberteit.

Leerproblemen
De gevolgen van fragiele x voor de leermogelijkheden kunnen sterk variëren, van beperkte leermoeilijkheden (vaak bij meisjes) tot matige en ernstige beperkingen van leermogelijkheden.
Een kind met fragiele X kan zich moeilijker en minder lang concentreren, is snel afgeleid, raakt snel opgewonden, is minder goed bestand tegen externe druk, kan moeilijk veel informatie tegelijk verwerken... Een rustige leeromgeving en een goede begeleiding is daarom noodzakelijk.
Over het algemeen geldt dat kinderen met fragiele x sterk visueel georiënteerd zijn: visuele informatie wordt veel beter opgenomen dan gesproken of geschreven informatie.
Ze hebben meestal grote moeite met rekenen en abstract denken in het algemeen. In taal en lezen zijn ze daarentegen vaak relatief sterk. Bij het leren lezen is het belangrijk te weten dat ze vooral visueel zijn ingesteld, en eerder woordbeelden herkennen dan woorddelen.

Gedragsproblemen
De eerste maanden zijn kinderen met fragiele X vaak heel rustig. Maar van 1 à 2 jaar worden ze dikwijls heel druk en onrustig, ze luisteren slecht, reageren impulsief en soms heel emotioneel, kennen sterke stemmingswisselingen. Als ze opgewonden raken, fladderen ze met hun handen of beginnen ze in hun handen of armen te bijten. Soms is er zelfs sprake van automutilatie. Bij jongens is dit gedrag meer uitgesproken dan bij meisjes.
Ze hebben vaak last van veranderingen en omgevingsstimuli, kunnen zich moeilijk organiseren en voelen zich pas goed in vertrouwde situaties en vaste structuren.
Anderzijds zijn ze dikwijls heel verlegen en teruggetrokken. Ze mijden oogcontact en staan soms afwijzend tegen elk fysiek contact, wat hun sociaal functioneren kan verstoren. Soms hebben ze zelfs licht obsessionele trekjes (bv. ze trekken zich terug in hun eigen wereldje, zijn overdreven bezig zijn met bepaalde hobby’s, excessief eten...).
Fragiele x kinderen slapen doorgaans korter, ze hebben meer last van slaapstoornissen zoals slaapwandelen en nachtmerries en hebben meer problemen met het naar bed gaan. Een goede slaaphygiëne (telkens op hetzelfde tijdstip naar bed, rust voor het slapengaan, ...) is daarom zeer belangrijk.
Dit gedrag kan wel eens doen denken aan ADHD of zelfs autisme.
Na de pubertijd worden de kinderen duidelijk rustiger. Op volwassen leeftijd zijn het vaak open en vriendelijke mensen met zorg en aandacht voor anderen. Ze kunnen zich meestal zeer goed behelpen. De aandachts- en organisatieproblemen blijven echter ook op latere leeftijd bestaan. Ze blijven ook impulsief en prikkelbaar en hebben nood aan een rustige, vertrouwde en voorspelbare omgeving en hebben last met onverwachte of ongewone gebeurtenissen (bv. feesten).

Lees ook: ADHD (aandachtstoornis met hyperactiviteit): symptomen en diagnose

Lees ook: Slaapproblemen bij kinderen

Behandeling

Er is (nog) geen genezing mogelijk. Wel kunnen eventuele complicaties en symptomen verminderd worden.

Kinesitherapie
Kinesitherapie kan nuttig zijn om de ontwikkeling van motorische vaardigheden te stimuleren en ontspanningstechnieken aan te leren.

Logopedie
Logopedie kan helpen om beter en rustiger te leren spreken, om beter te articuleren, enz.

Opvoedkundige begeleiding
Opvoedkundige begeleiding vanaf jonge leeftijd en een aangepaste schoolomgeving, zijn zeer belangrijk.

Geneesmiddelen
Geneesmiddelen die gebruikt worden bij ADHD kunnen helpen het drukke gedrag wat te dempen en de concentratie te bevorderen.

Medische begeleiding
Een regelmatige geneeskundige begeleiding is noodzakelijk voor de lichamelijke problemen, zoals frequente middenoorontstekingen, oogproblemen, epilepsie...

Link naar een besloten (afgeschermde) FBgroep

Prenatale diagnostiek

Wanneer een kind met fragiele X geboren wordt, of wanneer bekend is dat het syndroom in de familie voorkomt en men zwanger is of wil worden, moet prenatale diagnostiek overwogen worden.

Bij draagsters van het fragiele X gen kan tijdens de zwangerschap onderzocht worden of bij de vrucht een volledige mutatie is opgetreden. Dit gebeurt via een vlokkentest (meestal rond de 11de zwangerschapsweek) of een vruchtwaterpunctie (rond de 16de week). Op basis van het resultaat kan dan al dan niet besloten worden tot een zwangerschapsonderbreking.

• Wanneer prenataal bij een jongentje de mutatie wordt vastgesteld, dan heeft het het fragiele X syndroom en is het vrijwel zeker dat het kind in meer of mindere mate verstandelijk zal achterblijven.
• Bij een meisje ligt de situatie moeilijker. De kans op ontwikkelingsstoornissen en mentale achterstand bedraagt ongeveer 50%.

Koppels waarbij de vrouw draagster is van het fragiele-X gen, kunnen ook opteren voor eiceldonatie (met eitjes van een andere vrouw) of in vitro fertilisatie (IVF) met pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) . Bij deze laatste techniek worden de eitjes van de vrouw kunstmatig bevrucht met het zaad van de man, maar worden alleen de embryo’s zonder afwijkingen in de baarmoeder overgebracht.
Een probleem is echter dat bij draagsters van de premutatie de hormonale stimulatie om voldoende eicellen te produceren, niet zo goed werkt en dat er slechts 4 a 5 rijpe eitjes worden geproduceerd, wat de kans op in vitro bevruchting kleiner maakt.

Is de man drager van de premutatie, dan bestaat er geen direct risico voor de eigen kinderen. Maar de man geeft de premutatie wel door aan die kinderen, die het op hun beurt doorgeven aan hun kinderen. In het geval van een dochter kan bij de kleinkinderen dan wel een mutatie optreden. Om die reden kan overwogen worden om bij een gewenste zwangerschap te opteren voor een zaaddonor.

Lees ook: Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD)

Lees ook: Prenatale diagnostiek: wanneer nodig?