Porfyrie: erfelijke stofwisselingsziekten veroorzaken buikpijn en huiduitslag

dossier Porfyrie is een verzamelnaam voor een groep van vrij zeldzame, meestal erfelijke stofwisselingsziekten die ontstaan doordat ons lichaam onvoldoende heem aanmaakt. Heem is nodig voor de aanmaak van hemoglobine (de rode stof in het bloed die de zuurstof vervoert) en een aantal andere enzymen. Porfyrieën gaan gepaard met zeer uiteenlopende problemen, zoals overgevoeligheid voor (zon)licht, huiduitslag, hevige buikpijnaanvallen, levercirrose enzovoorts. Kenmerkend bij porfyrie is dat de urine wijnrood kleurt zodra deze in aanraking komt met daglicht. Hier komt de naam ‘porfyrie’ vandaan, van het Griekse ‘porphuros’, purper.

Verstoorde Enzymproductie: hoe ontstaat Porfyrie?

Porfyrie is een groep van ziekten die te maken hebben met een gebrekkige productie van heem. Dat is een onderdeel van de rode kleurstof (hemoglobine) in onze rode bloedcellen. In andere lichaamscellen zoals de lever zorgt heem ervoor dat allerlei schadelijke chemische stoffen worden afgebroken.
De productie van heem gebeurt in de lever en in het beenmerg, en verloopt in meerdere stappen. Voor elke stap zijn enzymen nodig, dat zijn eiwitten die chemisch processen op gang brengen. Bij mensen met porfyrie werkt een van die enzymen slecht, waardoor het productieproces van heem hapert. Dat kan leiden tot een overproductie van tussenproducten zoals porfyrine, een soort voorloper van hemoglobine die zich bindt met ijzer om heem te vormen. Die porfyrines worden normaal uitgescheiden via de gal of de nieren. Maar als ze zich opstapelen in ons lichaam, vooral in de lever of in het beenmerg, kan porfyrie ontstaan.

Erfelijkheid

Porfyrie is meestal erfelijk: door een verandering of mutatie van bepaalde genen, is de werking van enzymes die de heemproductie aansturen, verstoord.
De meeste vormen van porfyrie worden autosomaal dominant overgeërfd, enkele andere vormen worden veroorzaakt door het erven van defecte genen van beide ouders (autosomaal recessief patroon). Eén vorm is x-gebonden recessief.

• Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is: mannen en vrouwen hebben evenveel kans om de ziekte te krijgen en om ze door te geven. Dit komt omdat het afwijkend gen niet op het chromosoom ligt dat het geslacht van het kind bepaald.

• X-gebonden of geslachtsgebonden
Bij X-gebonden (geslachtsgebonden) overerving bevindt de fout zich op het X-chromosoom. Mannen hebben een X- en een Y- chromosoom, vrouwen hebben twee X-chromosomen. Bij vrouwen moeten dus beide genen op de twee X-chromosomen aangedaan zijn, voordat zij de aandoening kunnen krijgen. Dat betekent dat zij van beide ouders het foutje op het X-chromosoom gekregen hebben. Die kans is heel klein. Als één van die twee genen veranderd is, zit er nog steeds een goed werkend gen op het andere X-chromosoom. Vrouwen zijn dus meestal wel draagster, maar krijgen de ziekte niet.
Mannen hebben maar één X-chromosoom. Wanneer het gen op het X-chromosoom aangedaan is, is er geen tweede X-chromosoom aanwezig om dat op te vangen. X-gebonden recessieve aandoeningen komen daarom bijna alleen bij mannen voor. Dochters van een aangedane man zijn altijd draagsters van de aandoening, zij kunnen maar een X-chromosoom van hun vader erven. Dat X-chromosoom bevat dus altijd het foutje (mutatie). Zonen kunnen de aandoening niet erven van hun vader en kunnen ook geen drager zijn. Zij erven immers het Y-chromosoom van hun vader.

• Recessief betekent dat beide ouders drager moeten zijn van het defecte gen: u wordt alleen ziek als u het defecte gen van uw beide ouders erft (homozygoot). Bent u drager van één defect gen (heterozygoot) dan zult u geen porfyrie krijgen. Maar u kunt dit defecte gen wel doorgeven aan uw eigen kinderen.

• Dominant betekent dat wanneer slechts één van beide ouders het afwijkend gen bezit, de aandoening bij het kind tot uiting kan komen.

Soms kan de genmutatie ook op latere leeftijd spontaan ontstaan (dus zonder overerving). Er kunnen zich dan gelijkaardige symptomen voordoen als bij een overgeërfde vorm, en die genmutatie kan ook overgedragen worden op het volgende geslacht. Dit geldt vooral voor Porphyria cutanea tarda (PCT).

Lees ook: Erfelijke aandoeningen

Uitlokkende factoren

Bij de overgrote meerderheid van de mensen met een genetische mutatie voor porfyrie, leidt de aandoening nooit tot symptomen. Alleen valt niet te voorspellen bij wie dat wél zal gebeuren. Waarschijnlijk heeft dat te maken met het feit dat mensen met porfyrie meestal slechts één defect gen hebben geërfd van een ouder, terwijl ze van de andere ouder een normaal gen hebben geërfd. Dat normale gen zorgt ervoor dat de heemproductie toch min of meer normaal verloopt.

Diverse omgevingsfactoren of triggers kunnen de symptomen echter uitlokken of verergeren. Waarschijnlijk zorgen die triggers ervoor dat de behoefte aan heem toeneemt, maar die behoefte niet kan ingevuld worden door het enzymdefect, en de symptomen ontstaan.

• Overmatig alcoholgebruik
• Leverziekten (bijvoorbeeld hepatitis C)
• Roken
• Infecties (bijvoorbeeld griep, hiv)
• Sommige geneesmiddelen (zoals barbituraten, sulfonamide antibiotica, anti-epileptica en kalmerende middelen)Zie www.porphyria-europe.org voor een lijst van medicatie.
• Hormonen (oestrogenen, onder meer in de anticonceptiepil of bij een hormoonvervangende behandeling, maar ook tijdens menstruaties)
• Sommige chemicaliën
• Stress (fysiek of mentaal)
• Koolhydraatarm dieet / vasten
• Te veel ijzer in het lichaam
• Zonlicht

Verschillende vormen van Porfyrie

Er zijn acht hoofdvormen van (erfelijke) porfyrie, afhankelijk van het precieze type van slecht werkend enzym.

Meestal worden ze in twee grote groepen ingedeeld, naargelang de aard van de ziekteverschijnselen die zij veroorzaken (hoofdzakelijk acute neurologische verschijnselen of hoofdzakelijk chronische huidproblemen door lichtovergevoeligheid) of naar de plaats waar het enzymprobleem zich hoofdzakelijk voordoet en waar de porfyrines worden opgestapeld (in de lever of het beenmerg).

VORMEN VAN ERFELIJKE PORFYRIE

ACUTE PORFYRIEEN

Acute porfyrieën ontstaan door een overproductie en opstapeling van porfyrines in de lever (vandaar dat ze ook hepatische porfyrieën worden genoemd).
Zij worden ‘acuut’ genoemd omdat de symptomen meestal plots optreden en zeer hevig kunnen zijn. Een acute porfyrie kan zelfs levensbedreigend zijn en een dringende hospitalisatie vereisen.
De klachten zijn een gevolg van een aantasting van zenuwen (neurologisch).

De aanvallen kunnen enkele dagen tot weken duren, sommige klachten (zoals spierzwakte, verhoogde bloeddruk) kunnen meerdere maanden aanhouden. De meeste patiënten hebben slechts één of een beperkt aantal acute aanvallen, en herstellen nadien vrijwel helemaal. Een minderheid heeft last van herhaalde aanvallen, soms over een periode van enkele jaren.
Aanvallen beginnen meestal tussen 15 en 35 jaar. Deze vormen van porfyrie komen veel meer voor bij vrouwen dan bij mannen, mogelijk door de hogere concentraties van vrouwelijk geslachtshormonen, die een activatie van de ziekte kunnen uitlokken. Dat verklaart ook waarom ze meer voorkomen in de tweede helft van de menstruatiecyclus.

Vormen van acute porfyrie

• Acute intermitterende porfyrie (AIP)
Dit is de meest voorkomende vorm van acute porfyrie. Geschat wordt dat ongeveer 1 op 10.000 mensen aan deze aandoening lijden. Bij AIP is de huid nooit aangetast.

• Hereditaire coproporfyrie (HCP)
Dit is een zeldzame en de meest milde vorm van porfyrie. Bij deze vorm kunnen tijdens een aanval, naast buikpijn en andere neurologische klachten (angstaanvallen, verwarring en dergelijke), ook huidklachten optreden.

• ALA dehydratase deficiëntie porfyrie (ALD) of porfyrie van Doss (PD).
Dit is een uiterst zeldzame vorm van acute porfyrie. Ook deze vorm kan gepaard gaan met huidklachten.

• Porfyria variegata (PV)
Deze vorm van porfyrie geeft meestal pas na de leeftijd van 30 jaar klachten. Naast buikpijn en neurologische klachten (verwardheid, angstaanvallen…) kan deze vorm ook huidklachten veroorzaken. Soms treden alleen huidklachten op en geen buikpijn en neurologische klachten.

Mogelijke klachten bij acute porfyrie

• Maag- en darmklachten
- zeer hevige buikpijn
- een harde en/of gezwollen buik
- constipatie / diarree
- misselijkheid / braken

• Pijnklachten
- pijn in de borstkas
- pijn in de ledematen
- rugpijn

• Hartklachten
- versnelde hartslag
- verlaagde of verhoogde bloeddruk

• Spierklachten
- ernstige spierverzwakking, soms verlamming
- onwillekeurige samentrekking van de spieren
- tintelingen, gevoelloosheid (bv. in de vingers)

• Psychische aandoeningen
- angst, rusteloosheid
- geïrriteerdheid
- bewustzijnsdaling
- verwardheid, hallucinaties
- psychosen
- slapeloosheid

• Gezichtsstoornissen
• Koortsstuipen / Epileptische aanvallen
• Ademhalingsmoeilijkheden
• Overmatig zweten
• Last om te plassen
• Donkerrode, porto-kleurige urine

CHRONISCHE of CUTANE PORFYRIEEN

Vormen van chronische porfyrie

• Porfyria cutanea tarda (PCT)
Dit is de meest voorkomende vorm van porfyrie. De ziekte treft één op 10.000 à 25.000 mensen. De ziekte komt vooral voor bij mannen op middelbare leeftijd.
In tegenstelling tot de andere vormen van porfyrie is PCT meestal verworven in plaats van overgeërfd. Slechts in ca. 2 gevallen op 10 gaat het om een overgeërfde aandoening. Er is bijna altijd een verband met een leveraandoening zoals een chronische hepatitis C of levercirrose. Ongeveer een vijfde van de patiënten met PCT heeft een andere erfelijke aandoening, namelijk hemachromatose.
Naast huidafwijkingen kunnen ook leverfunctiestoornissen optreden door stapeling van porfyrinen in de lever.

Lees ook: Porfyria cutanea tarda (PCT): een ernstige vorm van overgevoeligheid aan licht

• Erytropoëtische protoporfyrie (EPP)
Erytropoëtische protoporfyrie is de op twee na meest voorkomende vorm van porfyrie. Het blijft hoe dan ook een zeldzame aandoening die voorkomt bij ongeveer 1 op 100.000 à 150.000 mensen. In ons land zijn er naar schatting enkele honderden mensen met EPP. EPP begint meestal op kinderleeftijd en komt evenveel voor bij mannen als bij vrouwen.
Naast huidklachten kan deze vorm soms ook leverbeschadiging (met geelzucht en vergroting van de milt) en galstenen veroorzaken.

• Congenitale erytropoëtische porfyrie (CEP) (of Ziekte van Günther)
Dit is een zeer zeldzame vorm van chronische porfyrie. De overerving gebeurt autosomaal recessief (dus beide ouders moeten drager zijn van het defecte gen om de ziekte te kunnen doorgeven aan hun kinderen).
De aandoening komt evenveel (of even weinig) voor bij mannen als vrouwen. Meestal manifesteert de ziekte zich kort na de geboorte of in de eerste levensjaren, maar soms treden de verschijnselen pas op tiener- of jongvolwassen leeftijd voor het eerst op. Kinderen met CEP hebben een zeer ernstige vorm van lichtgevoeligheid en vaak ook een ernstige hemolytische anemie (een vorm van bloedarmoede) en een vergroting van de milt.

X-gebonden erytropoëtische protoporfyrie (XLEPP)
Dit is een uiterst zeldzame vorm van porfyrie waarbij het gendefect zich op het X- of geslachtschromosoom bevindt. De symptomen zijn vergelijkbaar met die van EPP.

Mogelijke klachten
• roodheid (erytheem) en zwelling (oedeem) van de huid
• pijn, een brandend gevoel en/of jeuk
• blaarvorming
• littekenvorming
• permanente huidverkleuring (hyperpigmentatie)
• kale plekken op het hoofd
• overgevoelige huid die gemakkelijk beschadigd wordt (blauwe plekken, zweren, wondjes)
• abnormale haargroei op het gezicht en/of de handruggen
• overgevoeligheid van de ogen voor zonlicht en fel licht
• donkerrode of –bruine, porto-kleurige urine.

Mogelijke complicaties

Naast de onmiddellijke klachten, kunnen de verschillende vormen van porfyrie ook complicaties op de korte of langere termijn veroorzaken.

• Uitdroging door braken bij een aanval van acute porfyrie.
• Laag natriumgehalte in het bloed (hyponatriëmie)
• Bloedarmoede (anemie)
Bloedarmoede ontstaat omdat de porfyrines rode bloedcellen beschadigen, die vervolgens door de milt worden afgebroken. Klachten behorend bij bloedarmoede zijn vermoeidheid, kortademigheid na minimale inspanning en een bleek uiterlijk. Een bloedonderzoek kan de aanwezigheid van bloedarmoede bevestigen.
• De milt kan geleidelijk aan vergroot raken, met als gevolg een verhoogde kans op bloedingen (bijvoorbeeld neusbloedingen) en infecties.
• Blijvende hoge bloeddruk door aantasting van de nieren.
• Chronisch nierfalen.
• Leverschade
Sommige vormen van porfyrie leiden tot ernstige beschadiging van de lever.
• De tanden (vooral melktanden) verkleuren door de porfyrines en worden roodbruin, met name de melktanden.
• CEP kan soms leiden tot ontkalking van botten (osteoporose).
• Permanente beschadiging van de huid
Wanneer de huid geneest na cutane porfyrie, kunnen abnormale bultjes (milia) en kleur (pigmentatie) overblijven. Ook kunnen er littekens op de huid overblijven en haaruitval.

Onderzoeken en diagnose

Preventieve maatregelen

Afhankelijk van het type porfyrie is het belangrijk om de externe factoren, die een aanval of een opstoot kunnen uitlokken of verergeren, zo veel mogelijk te vermijden.

• Vermijd alcoholgebruik en stop met roken
• Vermijd geneesmiddelen die een acute aanval kunnen uitlokken of verergeren (bij de chronische, cutane vormen van porfyrie is dit niet nodig): zoals barbituraten, sulfonamide antibiotica, anti-epileptica, hormonen en kalmerende middelen.
Zie www.porphyria-europe.org voor een lijst van te vermijden medicatie.
Bespreek altijd met uw arts wanneer u met een geneesmiddel wilt stoppen (bv. wanneer u geneesmiddelen tegen epilepsie moet nemen), of wanneer u een geneesmiddel wilt nemen (ook vrij verkrijgbare geneesmiddelen, kruidenmiddelen, voedingssupplementen enz.).

• Hormonenbehandeling
Indien u een hormonenbehandeling volgt (bijvoorbeeld na de menopauze) of de anticonceptiepil neemt, bespreek dit dan met uw arts. Mogelijk moet die behandeling (tijdelijk) stopgezet worden.
Premenstruele aanvallen bij vrouwen kunnen eventueel worden voorkomen met een van de GnRH (gonadotrophin-releasing hormone)-agonisten die worden gebruikt voor de behandeling van endometriose.

• Voeding en dieet
Energiearme diëten en lange perioden van weinig eten, kunnen een acute aanval uitlokken. Er is belangrijk om een normaal dieet te volgen en op regelmatige tijdstippen (minstens drie maal per dag) te eten.
Indien u een vermageringskuur wilt volgen, bespreek dit dan altijd eerst met arts of diëtist.
Koolhydraten (suikers) remmen de productie van porfyrine in de lever. Het gebruik van een koolhydraatrijk dieet kan meehelpen om een aanval van porfyrie te voorkomen. Patiënten met herhaalde aanvallen kunnen soms specifieke dieetadviezen van hun arts en diëtist nodig hebben.

• Bescherming tegen (zon)licht (dit geldt vooral voor de cutane vormen van porfyrie)
- Vermijd zoveel mogelijk (zon)licht (ook door de ramen van uw huis en auto).
- Gebruik een speciale reflecterende zonnecrème met UVA-factor gebaseerd op titaniumdioxide of zinkoxide (gewone zonnecrème is niet effectief) en/of draag kleren met lange mouwen, lange broek, hoed, handschoenen... Dicht geweven stoffen beschermen het beste.
- Bescherm ook de ogen met een goede zonnebril.
- Zonlicht dat door de ramen naar binnen komt, kan met een speciale ondoorschijnende folie of zonnescherm tegengehouden of gemilderd worden.
- Let ook op licht van lampen. LED lampen zijn het beste. Spaarlampen, halogeen lampen en sommige TL-buizen zijn minder geschikt.
- Sommige mensen verdragen zonlicht beter bij gebruik van bèta-caroteen in hoeveelheden die groot genoeg zijn om een lichte geelverkleuring van de huid te veroorzaken.

• Vermijd zoveel mogelijk stress

• Vermijd infecties
Probeer infecties zoveel mogelijk te vermijden door gezond te leven en gevarieerd te eten.
Laat u vaccineren (bv. tegen griep en hepatitis A en B).

• Huidverzorging
Kapotte huid kan geïnfecteerd worden, traag genezen en kleine littekens achterlaten. Mocht uw huid afwijkingen hebben, moet u goed voor uw huid te zorgen en beschermen tegen beschadiging (bv. door handschoenen te dragen, een milde zeep te gebruiken, de huid in te vetten, enz.).

• Mondhygiëne
Goede mondhygiëne is bij de cutane vormen belangrijk om tandheelkundige problemen te voorkomen. Als de mond beperkt geopend kan worden door littekenweefsel rond de mond, is een kindertandenborstel of een elektrische tandenborstel makkelijker te gebruiken en veroorzaakt minder schade aan het tandvlees.

• Leveronderzoek
Het is raadzaam om regelmatig uw lever te laten onderzoeken. Hoewel leverschade zeldzaam is, is het belangrijk om dergelijke schade vroegtijdig op te sporen.

Behandelingen

De behandeling is afhankelijk van het preciese type porfyrie en de ernst van de symptomen. De behandeling richt zich vooral op het verlichten van de klachten.

Acute (hepatische) porfyrie
De behandeling moet zo snel mogelijk opgestart worden om het ziekteproces om te keren en de symptomen en de risico's op verwikkelingen te verkleinen.
Bij acute porfyrie kunnen de symptomen zo erg zijn dat een onmiddellijke ziekenhuisopname vereist is.

• Hemin-infuzen
Het toedienen via een infuus van een vorm van heem, kan bij ernstige gevallen de duur en de ernst van de symptomen (bv. buikpijn) verminderen. Dit is de eerste keuze behandeling bij ernstige klachten.

• Toediening van koolhydraten (suikers)
- Direct beginnen met innemen van suiker, bijvoorbeeld in de vorm van frisdrank of suiker tabletten, bij de eerste tekenen van aan acute aanval, helpt soms de ernst van de klachten te onderdrukken.
- Bij ernstige symptomen kan intraveneus toegediende glucose of een koolhydraatrijk dieet (eventueel sondevoeding) zinvol zijn, vooral bij mensen bij wie aanvallen worden uitgelokt door een caloriearme of koolhydraatarme voeding.

• Symptoombestrijding
De symptomen zoals pijn, koorts, braken... kunnen indien nodig bestreden worden met aangepaste medicamenten: pijnstillers, middelen tegen misselijkheid, tegen angstgevoelens enzovoorts. Bespreek dit met uw arts.

• Bij bloedarmoede kunnen bloedtransfusies nodig zijn.
• Bij ernstige leverbeschadiging kan een levertransplantatie nodig zijn.

Chronische (cutane) porfyrie

• Aderlatingen (flebotomie) tot de ijzerniveaus weer normale hoogten hebben bereikt.
Hierbij wordt elke één tot twee weken ca. een halve liter bloed afgenomen om het ijzergehalte te verlagen. De huidsymptomen verbeteren en de huid wordt uiteindelijk weer normaal.
• Lage dosis anti-malaria geneesmiddelen (chloroquine of hydroxychloroquine)
Deze geneesmiddelen verwijderen een overmaat aan porfyrines uit de lever.

• Fototherapie
Deze vormen van behandeling houden een voorzichtige blootstelling aan ultraviolet kunstlicht in, meestal drie maal per week gedurende vijf weken in het voorjaar, om de huid dikker en bruiner te laten worden. Hierdoor ontstaat een natuurlijke zonblokkering.

• Bij vrouwen die oestrogeen gebruiken, staakt de arts de
oestrogeenbehandeling (omdat het een bevorderende factor is voor porfyrie) tot de aderlating voltooid is en de porfyrineconcentraties weer normaal zijn.

• Bij miltvergroting kan het nodig zijn om de milt te verwijderen.

• Bij ernstige leveraantasting kan een
levertransplantatie nodig zijn.

• Bij ernstige botontkalking kan het nodig zijn om hiertegen geneesmiddelen te nemen.

• Bij mensen met galstenen die protoporfyrine bevatten, kan het nodig zijn deze operatief te verwijderen.

• Bij ernstige vormen van EPP en CEP op jonge leeftijd kan eventueel een stamceltransplantatie uitgevoerd worden.

Bronnen:

www.uzleuven.be/porfyrie

www.porfyrie.nl

www.leverpatientenvereniging.nl

www.porphyria-europe.org

www.porphyrie.net

www.porphyriafoundation.com

hematologiegroningen.nl

www.huidinfo.nl

www.orpha.net

www.patient.co.uk

www.mayoclinic.org