Bloedstollingsafwijkingen en verhoogde neiging tot trombose (trombofilie)

dossier Trombofilie betekent een verhoogde neiging tot het krijgen van trombose. Trombofilie kan worden veroorzaakt door een afwijking in de bloedstolling. Bij deze afwijkingen kan een stolsel de kans krijgen om aan te groeien tot een bloedprop die ergens in de bloedbaan een verstopping veroorzaakt. Trombofilie kan zowel erfelijk (aangeboren) als later verworven zijn.

Wat is trombose?

Trombose is de vorming van een bloedstolsel (trombus) in een bloedvat waardoor de doorstroming belemmerd of volledig verstoord wordt.
Bloedstolling is een complex proces in het lichaam dat bloedverlies verhindert wanneer een bloedvat is beschadigd. Na beschadiging van een bloedvat (bijv. een wondje) komt de bloedstolling op gang. De bloedstolling is onmisbaar om te veel bloedverlies bij een verwonding te voorkomen. De stollingseiwitten (stollingsfactoren) spelen daarbij een essentiële rol. De stollingsfactoren worden door de lever gemaakt en circuleren in het bloed. Er bestaan 12 stollingseiwitten of ‘factoren’. Deze 12 stollingsfactoren worden met Romeinse cijfers aangeduid (Factor I, II, V, X, ....). Omdat het stollingsmechanisme als een cascade (waterval) opgebouwd is, zijn ze dus allemaal nodig. Als er een stollingsfactor ergens in de cascade ontbreekt, werkt het hele systeem slecht.
Als de bloedstolling bij een verwonding in gang wordt gezet, dan moet er voor worden gezorgd dat hij ook weer op tijd stopt. Anders kan een stolsel te groot worden en kan dit trombose veroorzaken. Om dit te voorkomen beschikt het lichaam over een aantal regelmechanismen. Deze zorgen er voor dat de bloedstolling op tijd wordt afgeremd. Ook hierbij spelen een aantal eiwitten een rol, die ook weer in de lever gemaakt worden. Er kan ook iets mis zijn met de regelmechanismen, doordat een of meerdere van deze eiwitten te weinig wordt gemaakt. Een verhoogde tromboseneiging is dan het gevolg. Er zijn twee grote remmingssystemen voor de stolling: Antithrombine-III en het Proteine C & S systeem. Een tekort van Antithrombine III, Proteine C en Proteine S geeft een verhoogde tromboseneiging.

Een trombose kan voorkomen in alle bloedvaten. Trombose kan optreden in slagaders (de bloedvaten die het bloed van het hart afvoeren) en in aders (de bloedvaten waarin het bloed naar het hart terugstroomt).
Diepe aders zijn via de grote, holle lichaamsader (de vena cava) rechtstreeks met hart en longen verbonden. In dat geval spreken we van Diepe veneuze trombose (DVT). Trombose in een oppervlakkig gelegen ader wordt tromboflebitis genoemd.
Meestal bevindt deze trombose zich in een bekkenader, een dijbeenader of een kuitader (vandaar de populaire naam ‘trombosebeen’), maar uitzonderlijk kan hij ook in een arm- of borstkasader voorkomen.

Lees ook: Diepe veneuze trombose (DVT) of trombosebeen

Het bloedstolsel kan de bloedcirculatie op de plaats van het stolsel belemmeren. Ook kan het losschieten en met het bloed en worden meegevoerd naar het hart en de longen. Dit wordt een longembolie genoemd. Diepe veneuse trombose is de belangrijkste oorzaak van longembolie.

Lees ook: Longembolie: hoe gevaarlijk is een trombose in de longen?

Wat is trombofilie?

Trombofilie betekent een verhoogde neiging tot het krijgen van veneuze trombose. Trombofilie kan worden veroorzaakt door een afwijking in de bloedstolling. De afwijkingen in de bloedstolling worden meestal ontdekt naar aanleiding van een veneuze trombose op jonge leeftijd, herhaalde trombose, familiale geschiedenis van trombose, of een trombose op een ongewone plek.
Mensen met trombofilie hebben meer kans om een trombose te krijgen en om op jongere leeftijd een trombose te krijgen. Bij 15% van de kinderen met trombose werd bijvoorbeeld een ongevoeligheid voor APC (een factor V Leiden) aangetoond. Bij mensen met een (erfelijke) Antithrombine III deficiëntie zal ongeveer de helft voor de leeftijd van 35 jaar een trombose krijgen.

Maar niet iedereen met trombofilie zal een trombose krijgen. Het risico voor een trombose verschilt sterk van persoon tot persoon afhankelijk van de leeftijd en andere factoren zoals trauma, immobilisatie, zwangerschap, pilgebruik enz. Waarom de één nooit klachten krijgt, en een ander al op vrij jonge leeftijd is niet duidelijk.

De afwijkingen in de bloedstolling zijn in twee groepen te verdelen:

1. Een tekort aan stoffen die de bloedstolling moeten afremmen:

• Ongevoeligheid (resistentie) voor APC (Activated Protein C). Dit is de werkzame vorm van proteïne C, de belangrijkste klonterremmende (of antistollende stof) dat de werking van stollingsfactor V afremt. APC beschermt ons dus tegen overdreven stolling (trombosen) in de bloedbaan. Als iemand een tekort aan APC heeft, kan stollingsfactor V niet goed geremd worden. Dit verhoogt het risico van ongewenste stolselvorming of trombose.
Vrijwel altijd wordt de APC resistentie veroorzaakt door een afwijking, een genmutatie, in stollingsfactor V, "factor V Leiden" genaamd.
Factor V Leiden is de meest voorkomende erfelijke stollingsafwijking. De factor V Leiden-mutatie komt voor bij 2 tot 8 % van de bevolking en wordt aangetroffen bij ruim 20% van de trombosepatiënten. Dragers van de factor V Leiden-mutatie hebben vier tot zes keer zoveel kans op een trombose.

• Een tekort (deficiëntie) aan proteïne C, proteïne S of antitrombine. Antitrombine, proteïne C en proteïne S zijn eiwitten die in de lever worden aangemaakt. Het zijn alledrie belangrijke remmers van de bloedstolling. Een tekort aan één van deze eiwitten verstoort het evenwicht tussen stolling en antistolling in het bloed. Hierdoor wordt het risico op trombose zo’n vijf tot tien keer groter.
Ongeveer één op de duizend mensen heeft een deficiëntie van Proteïne C, Proteïne S of van antitrombine. Zo’n acht à tien procent van de trombosepatiënten heeft een tekort aan één van deze drie stollingsremmers.
De helft van de patiënten met Proteïne C deficiëntie zullen een trombose doormaken voor hun 50ste verjaardag. Bij een proteïne S tekort zal ongeveer de helft een trombose krijgen voor de leeftijd van 35 jaar.

2. Een te hoog gehalte van stoffen die de bloedstolling stimuleren.

• Factor VIII, factor IX en factor XI zijn stoffen die een nuttig bloedstolsel helpen vormen. Als zij in een te hoge concentratie in het bloed voorkomen dan kan het stollingsproces te sterk verlopen. Een verhoogde waarde van bloedstollingsfactor VIII komt voor bij ongeveer 25% van de trombosepatienten; wie deze verhoogde waarde heeft, heeft ongeveer vier keer zoveel risico op een trombose.

• Een mutatie van bloedstollingsfactor II (G20210A), de protrombinemutatie, waardoor meer stollingsfactor II vrijkomt. Door deze verhoging is het stollingssysteem actiever en moeilijker te remmen. Dit leidt tot een verhoogde kans op trombose. Deze afwijking komt voor bij 2 tot 3 op 100 mensen en bij 10 tot 15% van de trombosepatiënten. Dragers van de protrombinemutatie hebben twee tot vier keer zoveel kans op een trombose.

Andere oorzaken voor trombose

• Te veel homocysteine (hyperhomocysteïnemie): Dit is een erfelijke afwijking waardoor de wand van de bloedvaten beschadigd wordt en de activiteit van een aantal stollingsfactoren veranderd wordt. Homocysteïne is een aminozuur, de bouwstof van eiwitten. Het gehalte van homocysteïne is sterk afhankelijk van erfelijke aanleg en van het gehalte van bepaalde vitamines in het bloed (foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12).
Hyperhomocysteïnemie komt voor bij tien tot twintig procent van de trombosepatiënten; iemand met hyperhomocysteïnemie heeft twee tot drie keer meer risico op een trombose.

Lees ook: Homocysteïne en atherosclerose

• Dysfibrinogenemie (zeldzaam)
• Congenitale plasminogeen deficiëntie (zeldzaam)
• Antifosfolipidensyndroom: Dit is een niet-erfelijke (verworven) toestand waarbij het lichaam antilichamen maakt tegen een bepaald bestanddeel (fosfolipiden) van de membraan van de bloedplaatjes. Lupusanticoagulans en anticardiolipine-antistoffen maken deel uit van deze groep antistoffen. Het kan door infecties, medicijnen en andere ziektes uitgelokt worden.
Het antifosfolipidensyndroom wordt gekenmerkt door herhaalde miskraam, zwangerschapsproblemen (pre-eclampsie en groeivertraging van de foetus), en/of veneuze of arteriële trombose. De kans op een eerste veneuze trombose bij een lupus anticoagulans is 5-10 maal hoger dan wanneer deze afwijking niet bestaat. Het antifosfolidensyndroom is niet erfelijk.

Ook sommige medische aandoeningen kunnen leiden tot een te hoge bloedstolling. Bij kanker, hartziekten door een te hoge cholesterol en bij bepaalde combinaties van geneesmiddelen, kan het bloed gemakkelijker stollen dan normaal.

Erfelijkheid

Een aantal van deze trombofiliefactoren zijn erfelijk. Dit betekent dat wanneer iemand deze stollingsafwijking heeft, hij of zij deze afwijkingen kan doorgeven aan zijn of haar kinderen. Bij ongeveer de helft van de mensen met een trombose wordt zo’n erfelijke afwijking vastgesteld.

Alle gekende erfelijke trombose-afwijkingen zijn dominant . Dit betekent dat het effect van het afwijkende gen niet door het gezonde gen gecompenseerd worden. Het dominante gen overheerst dus het normale gen. Dit betekent voor een kind dat één afwijkend gen voldoende is om de ziekte te krijgen en dat slechts één van haar/zijn ouders drager van het afwijkende gen hoeft te zijn. voor een kind dat één afwijkend gen voldoende is om de ziekte te krijgen en dat slechts één van haar/zijn ouders drager van het afwijkende gen hoeft te zijn.

Eenzelfde afwijking kan één of twee keer voorkomen: de genetische afwijkingen kunnen namelijk éénmaal (heterozygote drager: slechts één van beide ouders heeft de erfelijke afwijking doorgegeven) of tweemaal (homozygote drager: beide ouders hebben de afwijking doorgegeven) voorkomen. Iemand is homozygoot als zij/hij van beide ouders hetzelfde type gen heeft geërfd, iemand is heterozygoot als zij/hij van beide ouders verschillende types heeft geërfd. Bijvoorbeeld één normaal Factor V gen en één Factor V Leiden gen.
Het is ook mogelijk dat meerdere van deze afwijkingen gecombineerd voorkomen. Omdat Factor V Leiden en hyperhomocysteinemie relatief veel voorkomen, komen homozygote Factor V Leiden patiënten of combinaties van Factor V Leiden of hyperhomocysteinemie met een andere trombofiliefactor geregeld voor. Kinderen die homozygoot drager zijn van een Antithrombine III tekort, komen nooit levend ter wereld.

Het risico op trombose bij homozygote dragers (die de erfelijke afwijking van beide ouders hebben geërfd) en dragers van gecombineerde afwijkingen is sterker en trombose vindt vaak eerder in het leven plaats dan bij de afzonderlijke afwijkingen. Bij homozygote Factor V Leiden zou de kans op een trombose bijvoorbeeld 40-80 maal hoger zijn dan bij iemand zonder deze afwijking maar er zijn ook homozygote patiënten zonder tromboseproblemen. Veel homozygote dragers van Proteïne C deficiëntie ontwikkelen kort na de geboorte al trombose.

Hoe gebeurt overerving?

• Wanneer één ouder (bv. de vader) een erfelijke trombose-afwijking heeft en de andere niet (in dit voorbeeld de moeder), dan zal gemiddeld de helft van zijn kinderen ook drager zijn van dezelfde afwijking. De andere helft zal het gezonde gen van de vader geërfd hebben. Iedereen krijgt in dit voorbeeld een gezond gen van de moeder.
Welke van de twee genen van een ouder wordt doorgegeven, is puur toeval. Hierdoor kan het percentage kinderen met de afwijking variëren tussen de nul en de honderd procent.
Het geslacht van de drager heeft geen invloed op het al dan niet doorgeven van het afwijkende gen.

• Wanneer bij één ouder beide genen aangetast zijn, kan hij/zij dus alleen maar afwijkende genen doorgeven. Dus zullen alle kinderen één afwijkend gen dragen, mits de andere ouder geen afwijkende genen draagt. Doet hij/zij dat wel, dan zullen beide genen afwijkend zijn in gemiddeld de helft van de kinderen.

• Als beide ouders een trombose-bevorderende afwijking in hetzelfde gen hebben, dan zullen gemiddeld een kwart van de kinderen beide afwijkende genen erven, de helft zal slechts één afwijkend gen hebben en een kwart zal twee gezonde genen erven. De kinderen met de dubbele afwijking zullen doorgaans een relatief sterke tromboseneiging hebben.

• Als één ouder twee trombose-bevorderende afwijkingen heeft: Dan is er een kans van één op vier per zwangerschap dat het kind beide mutaties zal erven. Dat zal leiden tot een relatief grote kans op trombose voor dat kind, al hangt het uiteindelijke trombose-risico sterk af van de exacte mutaties.

Wat doen bij trombofilie?

Het is momenteel niet mogelijk de ongevoeligheid voor APC (APC-resistentie) ongedaan te maken of het gehalte aan proteïne S, proteïne C of antitrombine te laten stijgen of het gehalte aan factor VIII, factor IX of factor XI te laten dalen met medicijnen.
Hyperhomocysteïnemie (te veel homocysteine) kan soms behandeld worden met foliumzuur.

Behandeling van veneuze trombose
De behandeling van een veneuze trombose bij iemand met trombofilie is grotendeels hetzelfde als bij iemand zonder een dergelijke afwijking. Wat wel kan verschillen is de duur van de behandeling met de antistollingstabletten. Dit kan 3 tot 6 maanden zijn, maar in sommige gevallen kan besloten worden om langer door te gaan met de antistollingsbehandeling. Soms kan dit zelfs levenslang zijn, bijvoorbeeld als de trombose bij herhaling is opgetreden.

Lees ook: Diepe veneuze trombose (DVT) of trombosebeen

Preventieve behandeling
Er wordt vrijwel nooit preventieve antistolling toegepast om een eventuele eerste trombose te voorkomen. Daarvoor zijn de nadelen van een antistollingsbehandeling te groot. De kans op ernstige bloedingscomplicaties neemt toe met de leeftijd.
Een eerste trombose is steeds een risicofactor voor een tweede trombose. Voor Factor V Leiden zijn er enkele studies die aangeven dat het risico voor een tweede trombose hoger zou zijn dan bij andere personen, maar er zijn ook enkele studies die aangeven dat het risico hetzelfde is. Ook voor de Prothrombine mutatie zou het risico hetzelfde blijven.
Patiënten met een lupus anticoagulans hebben wel een duidelijk hogere kans op een tweede trombose na het stoppen van een antistollingsbehandeling. De getallen liggen hierbij op ongeveer 20-30% per jaar met de meeste recidieven in de eerste 6 maanden na het stoppen van de behandeling.

Langdurige of levenslange antistollingsbehandeling is enkel aangewezen bij patiënten met een ernstige tromboseneiging (bv. meerdere tromboses kort na elkaar).

Mensen met trombofilie - zeker wanneer ze zelf of directe familieleden reeds een veneuze trombose hebben gehad - wordt meestal wel aangeraden om in risicosituaties voor veneuze trombose uit voorzorg gedurende een aantal weken preventief antistollingsmedicijnen te gebruiken.

Als de risicosituatie achter de rug is, kan met de medicijnen worden gestopt.
Belangrijke risicosituaties zijn:
- orthopedische operaties (zoals heup/knieoperaties, rugoperaties...)
- neurochirurgie
- grote operaties aan buik, borst...
- Langdurige immobilisatie (meer dan 4 dagen)

Zwangerschap
Vrouwen met trombofilie hebben een hogere kans op complicaties (pre-eclampsie, intra-uteriene groeivertraging, vroeggeboorten) en miskramen dan vrouwelijke familieleden zonder erfelijke trombofilie.

Of een preventieve behandeling met heparine gedurende de zwangerschap de kans op complicaties vermindert, is nog niet helemaal duidelijk.
Bij vrouwen met herhaalde miskraam als gevolg van het (verworven) antifosfolipidensyndroom of een (erfelijke) antitrombinedeficiëntie heeft onderzoek wel aangetoond dat een antistollingsbehandeling tijdens de zwangerschap (met lage dosis aspirine en/of heparine) de kans op een levend kind aanmerkelijk verbetert.

Vrouwen met trombofilie hebben ook een groter risico op het krijgen van een veneuze trombose tijdens de zwangerschap en in het kraambed. Neem daarom bij een zwangerschapswens tijdig contact op met uw huisarts of specialist. Waarschijnlijk zal uw arts besluiten om voorzorgsmaatregelen te nemen en tijdelijk antistollingsmiddelen voorschrijven, tijdens de zwangerschap en/of het kraambed. Dat zal zeker gebeuren bij een keizersnede of indien jij (of directe familieleden) reeds eerder een trombose hebt gehad.
Tevens wordt het dragen van steunkousen tijdens de zwangerschap en na de bevalling aanbevolen.

Wanneer beide ouders proteïne C deficiëntie hebben, kan een kind deze afwijking langs beide kanten erven (homozygoot of dubbel heterozygoot) en zo helemaal geen proteïne C produceren. Deze kinderen hebben een heel hoog risico voor trombose vanaf de geboorte (purpura fulminans). Ze moeten vanaf de geboorte antistolling krijgen en de bevalling moet in een ziekenhuis gebeuren om onmiddellijk te kunnen ingrijpen bij problemen. Bij Purpura Fulminans zijn er uitgebreide blauwe plekken op de huid die eigenlijk tromboses zijn van kleine huidbloedvaten. Dergelijke toestand is levensgevaarlijk. Gelukkig is deze complicatie zeldzaam omdat er maar weinig mensen een Proteine C deficientie hebben en de combinatie van twee ouders met de afwijking daardoor nog zeldzamer is. Daarbij komt nog dat wanneer beide ouders de afwijking hebben, er nog maar een 25% kans is dat een kind de afwijking daadwerkelijk van beide ouders erft.

Anticonceptiepil
De pil verhoogt het risico op trombose. Bij een vrouw met de factor V Leiden-mutatie die de pil gebruikt (de tweedegeneratiepil), is het risico op een veneuze trombose ongeveer 30 maal hoger dan bij een vrouw die géén mutatie heeft en géén pil gebruikt. Vrouwen tot 20 jaar lopen dan een risico van 150 (in plaats van 20) per 100.000, en vrouwen van 40-49 jaar tot 3.000 (in plaats van 400) per 100.000. Vrouwen die homozygoot zijn voor deze afwijking (dus van beide ouders geërfd) hebben nog een veel hoger risico.
Ook bij andere trombofuliefactoren is de kans op een trombose verhoogd in combinatie met de pil.
Als je dus een risicofactor voor trombose hebt, kan je het beste met je arts overleggen wat in jouw geval de beste vorm van anticonceptie is en of je de pil kunt gebruiken. Indien toch voor de pil wordt besloten, dient alleszins gekozen te worden voor een zgn. tweede generatiepil en niet voor een derde generatiepil gezien bij deze laatste het tromboserisico nog hoger ligt.

Lees ook: Trombose en de anticonceptiepil

Moet jij of jouw familie zich laten testen op trombofilie?

Hierover bestaan momenteel geen duidelijke richtlijnen, maar een algemene screening wordt alleszins niet aangeraden.
Niet iedereen met trombofilie ten gevolge van een erfelijke of verworven risicofactor krijgt ook daadwerkelijk een trombose, terwijl veel mensen een trombose krijgen zonder dat ze een risicofactor dragen. Trombose is hoe dan ook vrij zeldzaam en de kans op trombose is ook in geval van trombofilie nog gering. Het optreden van trombose wordt bovendien voornamelijk bepaald door bepaalde risicosituaties, zoals een grote operatie of ernstige ziekte.
De kans op herhaling van trombose is bij dragers van een risicofactor ook niet wezenlijk groter dan bij andere individuen. Tenslotte heeft het al dan niet hebben van trombofilie meestal nauwelijks invloed op de behandeling van een veneuze trombose.

Als je weet dat je een erfelijke of verworven risicofactor draagt, heeft dit wel als mogelijk voordeel dat je in de risicosituaties (zwangerschap, chirurgische ingreep, langdurige bedrust enz.) uit voorzorg antistolling kunt nemen, of dat je als vrouw kunt overwegen om een niet-hormonale vorm van anticonceptie te gebruiken.
Als er een (erfelijke) stollingsfactor in jouw familie voorkomt is het wel raadzaam om dit in risicosituaties te signaleren aan je arts. Zo nodig kun je behandeld worden als zijnde drager.

In volgende omstandigheden kan screening op erfelijke trombofiliefactoren zinvol zijn:

• bij zwangerschapswens wanneer in de familie antitrombine-deficiëntie voorkomt;
• bij vrouwen met herhaalde miskraam die tevens een veneuze trombo-embolie in de voorgeschiedenis hebben;
• bij vrouwen met herhaalde miskraam met een eerstegraads familielid met trombofilie dat daadwerkelijk een veneuze trombo-embolie heeft doorgemaakt;
• bij jonge vrouwen die een veneuze trombose hebben gehad en die overwegen om een anticonceptiepil te nemen of die zwanger willen worden.